摘要：

第一部分 系统性红斑狼疮相关横贯性脊髓炎的危险因素和预后因素研究目的:本研究旨在描述系统性红斑狼疮(SLE)相关横贯性脊髓炎(TM)患者的临床特征,并探讨SLE相关横贯性脊髓炎(SLE-TM)患者的危险因素和影响神经功能预后的因素.方法:分别进行回顾性病例对照研究和队列研究.病例组为1993年1月至2021年5月北京协和医院收治的所有SLE-TM患者(58例).同期收治的232例无TM的SLE患者作为对照组.Logistic回归和Cox风险比例模型分别用于评估出现SLE-TM的危险因素及影响其神经功能预后的因素.结果:多因素分析提示抗Ro/Siogren's syndrome A(抗Ro/SSA)抗体阳性(p<0.01)和红细胞沉降率(ESR)升高(p<0.01)与TM相关.在神经功能预后方面,调整TM发病年龄后的结果显示,发病2周内进行甲基泼尼松龙(MP)冲击治疗(调整后风险比(AHR),2.12;95%置信区间(CI),1.06-4.23;p=0.03)与发病后3个月神经功能改善有关.而患者发病时脊髓损伤符合美国脊髓损伤协会损伤量表(AIS)A,B 或 C 级(AHR,0.12;95%CI 0.05-0.28;p<0.001)和脑脊液糖降低(AHR,0.29;95%CI,0.13-0.65;p<0.01)与发病后3个月神经功能无明显改善相关.结论:抗Ro/SSA抗体阳性和ESR升高可能与SLE-TM相关.患者初始表现为严重脊髓损伤和脑脊液糖降低可能预示着神经功能改善不佳.早期糖皮质激素冲击治疗可能会改善患者神经功能预后.第二部分 系统性红斑狼疮相关横贯性脊髓炎不良预后和复发率的Meta分析背景:横贯性脊髓炎(TM)是系统性红斑狼疮(SLE)一种罕见但严重的临床表现.迄今为止,关于SLE相关TM(SLE-TM)神经功能预后因素的研究尚远远不足.本研究采用系统性文献综述和荟萃分析的方法,回顾既往关于SLE-TM预后因素和复发率的病例对照和队列研究,探究SLE-TM的复发率和与神经功能不良预后相关的危险因素.方法:通过检索PubMed,Web of Science和EMBASE数据库中关于SLE-TM预后因素和复发率的文献(截止至2021年7月).最终纳入了5项研究,涉及283名SLE-TM患者,其中有3项研究获得了原始数据.结果:神经功能不良预后的危险因素包括人口统计学特征,临床特征,实验室数据,其中在TM发病时神经功能评分符合美国脊髓损伤协会损伤量表(AIS)A,B或C级与TM神经功能预后不良(OR:56.05,95%CI:6.29-499.25,P<0.001)相关.脑脊液糖含量下降也与不良的神经功能预后相关(OR:10.78,95%CI:3.74-31.07,P<0.001).抗磷脂抗体(aPL)及其亚型(抗心磷脂抗体[aCL],抗β 2-糖蛋白Ⅰ[抗-β 2GPI],狼疮抗凝物[LA])阳性与神经功能不良预后之间没有显著相关性.合并的1,3和5年复发率分别为22%(95%CI:0.13-0.31),34%(95%CI:0.22-0.47)和 36%(95%CI:0.14-0.58).未发现明显的发表偏倚.结论:TM发病时神经功能AIS评分为A,B或C级和脑脊液糖含量下降与SLE-TM患者神经功能的不良预后相关.aPL及其亚型的出现可能与神经功能不良预后无明显相关性.SLE-TM患者复发率较高.我们建议根据脊髓炎的初始严重程度对治疗进行分层.对于重症脊髓炎患者,可尽早开始强化治疗.第三部分 神经精神狼疮风险预测模型的构建与验证背景:神经精神狼疮(NPSLE)是系统性红斑狼疮(SLE)的重要表现.本研究旨在构建SLE患者发生NPSLE的风险模型,并对该模型进一步验证.方法:从2003年1月到2022年5月进行一项全国多中心纵向队列研究,前瞻性收集了9606名诊断为SLE,并进行规律随访的患者信息.列线图中纳入的变量由Cox回归和Lasso回归共同确定.构建模型的准确性和校准能力分别通过Harrell一致性指数(C指数)和校准曲线进行评估.分别在训练集和验证集中使用临床决策曲线分析(DCA),X-tile分析和Kaplan-Meier曲线评估模型的临床效能.结果:169名患者(1.76%)在13.0个月的中位随访期间(IQR,5.0-27.0月)新发NPSLE.在所有纳入的患者中,按照7:3,随机将6,777名和2,829名患者纳入训练集和验证集.最终的预测模型包括3个临床特征(诊断时的年龄,性别,肾脏受累)和2个自身抗体(aCL抗体阳性,LA抗体阳性).并进一步构建了5年和10年NPSLE概率预测Nomogram图.在训练集和验证集中,C指数分别为0.78(95%CI,0.72-0.84)和0.69(95%CI,0.59-0.79).此外,DCA还证明列线图对临床有益.根据列线图的评分系统,SLE患者存在不同的NPSLE发生风险(低风险(<83分),中等风险(83～146分)和高风险(≥146分)).结论:列线图对评估SLE患者发生NPSLE有较好的风险预测能力.同时根据预测模型对SLE患者进行了相应的危险分层,对患者进行个体化的风险估计,可以帮助临床医生识别高危病人并进行早期筛查,对NPSLE的精准预防和个性化治疗有潜在的临床价值.第四部分 系统性红斑狼疮及其不同亚型免疫球蛋白G糖基化标志物的研究背景:免疫球蛋白G(IgG)糖基化可以调节免疫效应分子功能,作为系统性红斑狼疮(SLE)的潜在疾病生物标志物和治疗靶点而受到高度重视.因此,本研究旨在探索SLE及其不同亚型患者血清IgG的糖基化特征.方法:我们使用含有56种凝集素的凝集素微阵列检测194名SLE患者,100名其他自身免疫性疾病(包括40名原发性干燥综合征(pSS)和60名类风湿关节炎(RA))患者的血清IgG聚糖水平,用作疾病对照组(DCs),同时选取了100名健康人,作为健康对照组(HCs).凝集素微阵列用于分析SLE组和对照组之间以及SLE不同亚组之间血清IgG糖基化模式的差异改变,并通过凝集素印迹法进行进一步验证.受试者操作特征(ROC)曲线分析用于鉴别SLE组与对照组血清IgG糖基化谱的变化.结果:与健康对照组和疾病对照组相比,SLE患者的半乳糖(结合PNA)聚糖水平显著增加,乙酰胺基半乳糖(结合Black bean crude)的聚糖水平显著降低(所有p<0.01).这些差异均通过凝集素印迹法得到验证.对于SLE各个亚组,与无重要脏器受累的狼疮患者相比,神经精神狼疮患者的IgG半乳糖(结合GHA)和乙酰胺基半乳糖(结合CSA)的聚糖水平显著升高(所有p<0.05).肺动脉高压组中乙酰胺基半乳糖聚糖水平(结合CSA)升高,乙酰氨基葡萄糖(结合DSL)聚糖水平显著下降(p<0.05);狼疮肾炎患者的半乳糖聚糖水平(结合PNA)显著增加(p=0.02).此外,PNA水平显示出较好的区分SLE患者和pSS患者的潜力,PNA水平的临界值(1.2),曲线下面积为0.775(p<0.001),灵敏度为92.8%,特异性为65.0%.结论:SLE患者表现出疾病特异性血清IgG糖基化改变.异常的半乳糖和乙酰胺基半乳糖糖基化可能提供潜在的诊断价值.IgG异常糖基化可能为SLE的发病机制提供新的见解.

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