摘要：

丙型肝炎病毒是世界各地出现慢 性肝炎的主要原因,在最初的急性感染之后,大多数受感染的个体会发展成为慢性肝炎.慢性肝炎的发生和感染患者的数量不断增加,这使得HCV的治疗成为了医 药研究焦点.目前抗HCV的治疗药物功效有限,副作用明显,患者的耐受性差.Simeprevir(TMC-435)是一种新型的蛋白酶抑制剂,它是由杨 森和Medivir联合开发的,2013年9月,Simeprevir(商品名Sovriad)在日本上市.本论文主要目的是设计,优化 Simeprevir(TMC-435)的重要中间体的工艺路线.在文献基础上,本文重新设计了目标产物的合成路线,并通过条件实验进行优化.以2-甲基 -3-硝基苯酚为起始原料,经酚羟基甲基化得到2-甲基-3-硝基苯甲醚,然后在三氯化铝催化下进行付-克酰化反应得到2-甲基-3-硝基-4-乙酰基苯 甲醚,硝基经铁粉还原,得到2-甲基-3-氨基-4-乙酰基苯甲醚(中间体I).以3-甲基-2-丁酮为起始原料,经羰基-α位溴取代,与硫脲进行环合反 应,得到4-异丙基-2-氨基噻唑,在亚硝酸叔丁酯存在下,经Sandmeyer反应,与氰化亚铜反应得到酰胺化合物和氰基取代产物,再经水解反应得4- 异丙基噻唑-2-甲酸,后与草酰氯反应得4-异丙基噻唑-2-甲酰氯(中间体II).中间体II与中间体I经N-酰化反应得到N-(2-甲基-3-甲氧基 -6-乙酰基苯基)-4-异丙基噻唑-2-甲酰胺,最后在t-BuOK存在下环合得目标产物.新路线经实验证明,操作简单,原料价廉易得,收率高,废弃物 较少,适合工业化生产.目标产物及中间体经核磁共振,红外光谱等确证.

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