摘要：

莫西沙星作为第四代氟喹诺酮类抗菌药物广泛用于临床,疗效显著,市场潜力巨大.目前其侧链手性中间体(4aR,7aS)-6-苄基-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7(6H,7aH)-二酮主要是传统的化学拆分合成,而传统化学拆分一直存在产物光学纯度不高,反应条件苛刻,拆分剂不易回收等问题.酶法生物催化拆分因其反应的特异性一直备受青睐,其中固定化酶催化拆分中反应条件温和,产物光学纯度高和易分离,酶易回收再利用方面等表现突出.同时,微波技术在酶催化方面的应用进一步推动了酶生物催化的发展.本论文利用固定化酶在微波的辅助下,进行了酶促拆分制备莫西沙星手性中间体研究,以期克服化学拆分中的不足之处.一,研究了有机介质中脂肪酶作为催化剂,对大位阻环仲胺消旋体顺式-6-苄基-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7(6H,7aH)-二酮进行酰化拆分.首先,以苯基碳酸烯丙酯为供体和甲苯为溶剂,对酶源进行了选择.结果显示南极假丝酵母脂肪酶B(Candida antarctica lipase B)具有很好的选择性(E200),但催化活性很低.其次,对溶剂,反应温度,供体及其浓度,添加剂浓度等条件进行了优化.当Candida antarctica lipase B和苯基碳酸烯丙酯组合在叔丁基甲醚(TBME)溶液中45℃下,反应15小时产物得到50%的转化率和99.99%ee.二,研究了微波辅助酶促手性拆分提高反应速率.主要研究了不同溶剂下传统加热和微波辐射加热的酶催化效果,结果发现溶剂对微波辐射酶催化的影响较大和Candida antarctica lipase B在微波辐射加热下具有更强的活性,催化速率是传统加热的1.5倍左右.同时,优化了搅拌速度,微波辐射功率和反应温度反应条件.最终发现在最优条件下反应4小时,产物转化率达到46%,光学纯99.99%ee.本课题在微波辐射下利用CAL-B对大位阻环仲胺消旋体顺式-6-苄基-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7(6H,7aH)-二酮进行拆分,成功得到了(4aR,7aS)-6-苄基-四氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7(6H,7aH)-二酮,为莫西沙星手性中间体的合成提供了新的思路,避免了化学拆分中产物旋光度不高,需多次重结晶,反应条件苛刻,不适于大规模生产等问题,从而丰富大位阻环仲胺的拆分的方法.

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